Los Angeles – Setelah bertahun-tahun rumor dan spekulasi, Devil May Cry 5 akhirnya menjadi kenyataan. Capcom akhirnya secara resmi menghadirkan kembali Dante, Nero, dan teman-teman kembali bagi melawan iblis yg tiba menyerang.
Cerita mulai diambil dari perspektif tiga karakter: Nero karakter dari Devil May Cry 4 yg kini tak lagi diperkuat dengan tangan iblisnya, Dante yg berusaha membalas dendam, dan sesuatu lagi karakter misterius yg diprediksi yaitu Vergil.